MIT nutzt generative KI zur Entwicklung zweier neuartiger Antibiotika gegen medikamentenresistente Gonorrhoe und MRSA

Massachusetts Institute of Technology (MIT) haben Forscher mithilfe künstlicher Intelligenz zwei neue Antibiotika entwickelt, die gegen medikamentenresistente Gonorrhoe und MRSA wirksam sind und damit möglicherweise neue Strategien zur Bekämpfung von Infektionen bieten, die jedes Jahr für Millionen von Todesfällen verantwortlich sind. 

Mithilfe generativer KI-Algorithmen entwickelte das Team über 36 Millionen potenzielle Wirkstoffe und untersuchte sie computergestützt auf ihre antimikrobielle Aktivität. Die vielversprechendsten Kandidaten weisen im Vergleich zu bestehenden Antibiotika eine einzigartige Struktur auf und scheinen über bisher unbekannte Mechanismen zu wirken, die bakterielle Zellmembranen zerstören. Diese Methode ermöglichte die Generierung und Evaluierung völlig neuer Wirkstoffe. Die Forscher planen, den Ansatz zu erweitern auf Design-Antibiotika auf andere Bakterienarten abzielen. 

Bei den meisten in den letzten 45 Jahren zugelassenen neuen Antibiotika handelt es sich um Variationen bestehender Medikamente. Gleichzeitig nimmt die bakterielle Resistenz weiter zu und verursacht jährlich fast 5 Millionen Todesfälle. 

Um dieses Problem zu lösen, nutzte das Antibiotics-AI-Projekt des MIT KI, um sowohl bestehende Verbindungen als auch völlig neue, hypothetische Moleküle zu untersuchen. Mithilfe von Machine-Learning-Modellen, die auf die Vorhersage antibakterieller Aktivität trainiert wurden, untersuchte das Team zunächst Millionen chemischer Fragmente und eliminierte diejenigen, die wahrscheinlich toxisch oder bestehenden Antibiotika ähnlich sind. 

Anschließend wendeten sie zwei generative AI-Algorithmen : CReM, das Moleküle durch Hinzufügen, Ersetzen oder Löschen von Atomen und Gruppen modifiziert, und F-VAE, das anhand erlernter chemischer Muster vollständige Moleküle aus Fragmenten konstruiert. Dieser KI-gesteuerte Prozess generierte rund 7 Millionen Kandidatenmoleküle, die rechnerisch auf ihre Aktivität gegen N. gonorrhoeae untersucht wurden. 

Daraus wurden etwa 1,000 Verbindungen ausgewählt, 80 davon waren synthetisch machbar und eine Verbindung, NG1, zeigte sowohl in Labor- als auch in Mausstudien eine starke Aktivität gegen medikamentenresistente N. gonorrhoeae, indem sie auf ein Protein abzielte, das für die bakterielle Membransynthese entscheidend ist, was einen neuartigen Wirkmechanismus darstellt.

Zweite Runde der Studie nutzt generative KI zur Erforschung neuer chemischer Räume

In einer Folgestudie nutzten Forscher generative KI, um völlig neue Moleküle zu entwickeln, die auf das grampositive Bakterium S. aureus abzielen. Mithilfe der Algorithmen CReM und F-VAE ermöglichte das Team der KI die Generierung von Verbindungen ohne Fragmentbeschränkungen, die sich ausschließlich an den chemischen Regeln für Atomkombinationen orientierten. 

Dieser KI-gestützte Ansatz lieferte über 29 Millionen Kandidatenmoleküle. Anschließend wandte das Team rechnergestützte Filter an, um Verbindungen zu entfernen, die als toxisch, instabil oder ähnlich wie bestehende Antibiotika eingestuft wurden. So reduzierte sich der Pool auf etwa 90 brauchbare Kandidaten. 

Von den 22 synthetisierten und getesteten Molekülen zeigten sechs in Labortests eine starke antibakterielle Wirkung gegen multiresistente S. aureus-Bakterien. Die führende Verbindung, DN1, konnte MRSA-Hautinfektionen in einem Mausmodell erfolgreich beseitigen. 

Die Fähigkeit der KI, einen riesigen chemischen Raum autonom zu erkunden, ermöglichte die Entdeckung von Molekülen mit neuartigen Mechanismen, die bakterielle Zellmembranen auf breiter Front zerstören, anstatt ein einzelnes Protein anzugreifen. 

Phare Bio, ein gemeinnütziger Partner des Antibiotics-AI-Projekts, optimiert derzeit NG1 und DN1 für weitere präklinische Studien. Das Forschungsteam beabsichtigt, diese KI-gesteuerten Designplattformen auf andere Krankheitserreger anzuwenden, darunter Mycobacterium tuberculosis und Pseudomonas aeruginosa.

Während die bakterielle Resistenz die bestehenden Behandlungsmöglichkeiten weiterhin übertrifft, zeigt die Studie, dass KI bisher unerforschte Bereiche der chemischen Forschung erschließen kann und Möglichkeiten bietet, die Entwicklung von Antibiotika von reaktiven Reaktionen auf strategisches, proaktives Design umzustellen.